基于这些临床试验结果，目前FDA正在考虑批准替利珠单抗为T1D的治疗药物。 调节性T细胞（绝大多数表达Foxp3转录因子）通过分泌抑制免疫反应的细胞因子对免疫应答进行调控，如IL-10和转化生长因子-beta（TGF-beta），或通过细胞间接触机制对免疫应答进行调控。 这种不稳定的适应性可能会降低对疗法的反应性，这就是为什么治疗的功效可能会随着时间的推移而减弱。 为了克服这个问题，科学家们正在研究一系列新的治疗方法，就像科利给患者注射细菌溶液那样，这些方法可以释放癌症对免疫系统的控制，并增强患者的自然免疫反应。
该综述提纲挈领，对未来5-10年的肿瘤免疫治疗基础及临床研究具有重要的指导及参考价值。 医生们在当前大流行的最初阶段很快就开始注意到通常死于新冠肺炎的患者患有一种称为急性呼吸窘迫综合征的疾病。 当身体的自然免疫防御反应过度时，肺部会发生过度炎症进而导致呼吸衰竭并诱发死亡。 威斯敏斯特大学的David Gaze对此解释称，对于新冠肺炎，这种情况可能是由一种称为细胞因子风暴的免疫反应引起。 在大多数情况下，目前的治疗方法可以减缓早期3期T1D患者的疾病进展，另外，目前至少有一种治疗方法可以在临床发病前（2期）延迟或预防疾病的发生。 其次，免疫治疗成功实施的一个重要前提就是要找到可以真切反映T1D病理特征的生物标志物，尽管自身抗体可以帮助我们预判疾病的风险，但是它们并不能告诉我们引起自身免疫反应的真正效应细胞究竟是T细胞还是固有免疫细胞。
免疫治疗系统: 双臀腿麻木，疼痛一个月。 患者于一个月前，在无明显诱因下出现臀部疼痛，麻木，
TNF，肿瘤坏死因子; IFN，干扰素；Teffs，效应T细胞；Tregs，调节性T细胞。 免疫治疗系统 目前免疫检查点刺激途径和抑制途径PD-1/PD-L1和CTLA-4是研究最广泛的癌症免疫治疗方法。 共刺激受体激动性抗体能增强免疫细胞的效应功能,抑制肿瘤的生长,因此可作为肿瘤免疫疗法的靶点,单用或联合ICI可以进一步提高抗肿瘤疗效。
是一种白细胞，它可以释放组胺（一种参与过敏反应的物质），并可以产生一些物质吸引其它白细胞（中性粒细胞和嗜酸性粒细胞）到达需要的部位。 免疫治疗系统 在一项概念验证研究中，将高危特应性过敏的新生儿随机分配在花生接触组或在5年内没有接触花生组。 与未接触花生的儿童相比，大多数接触花生儿童的花生过敏发生率持续降低。 在机制水平上，免疫耐受的部分原因是由于致病性IgE反应到非致病性IgG反应的免疫偏差。 免疫细胞耗竭法重新启动免疫系统已通过广泛的免疫耗竭剂，如alemtuzumab（抗CD52抗体）、B细胞耗竭剂（利妥昔单抗、ocrelizumab和obinutuzumab）和抗淋巴细胞抗体疗法得以实现[38-41]。
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值得注意的是，如何定义PD-L1阳性及评估手段的差异性有可能是试验结果不一致的原因，这意味着这些指标的评估需要进一步标准化。 在纵向评估经纳武利尤单抗 （PD-1抗体） 治疗过程中的肿瘤遗传特征时发现，由于产生新生抗原的突变（而不是同义突变）减少，应答者的突变负荷降低 （Riaz et al., 2017）。 对抗PD-1治疗的良好应答与肿瘤进化景观的重塑有关，包括一些克隆群体在治疗中无法检测到，而T细胞克隆却增加 （Riaz et al., 2017）。 在ICB治疗过程中，肿瘤与免疫微环境的相互进化及共同进化不仅可阐释对ICB的耐药机制，还可用于开发预测疗效的策略。
采集羊水、血液或将成为胎盘的组织（绒毛膜）细胞样本，检查有无异常。 同他克莫司一样，RPM也能与FKBP12结合成免疫抑制复合物(ＲPM-FKBP12)，后者能与哺乳类雷帕霉素靶蛋白（mTOR）结合，阻断IL-2等受体后信号传递，发挥强有力的免疫抑制作用。 CTLA-4抑制获批上市，标志着新一代免疫治疗药物的兴起；PD-1横空出世，彻底引爆了抗癌圈。 以PD-1为代表的免疫治疗，使晚期非小细胞肺癌患者不到5%五年生存率一下子提高到16%，令人惊艳的临床数据越来越多，免疫治疗因此被誉称为“抗癌神药”。 目前，CAR-NK细胞治疗已经给人类抗癌带来了新的希望，相信未来，随着临床研究的深入开展，这一疗法有望在血液瘤和实体瘤领域呈现出更有前景的疗效。
免疫治疗系统: 免疫治疗
将“组学”技术纵向应用于大量患病个体中，将是理解环境暴露对健康影响的关键。 然而，这类努力的成功需要从医学到环境科学等领域专家的跨学科合作。 不过，尽管治疗病毒感染很困难，但今天的医学界对于新冠，相继也有一些药物研发了出来。 也希望在不远的将来，我们可以彻底将新冠抛在脑后，回到疫情前的正常生活。
- 尽管在大多数自身免疫性疾病中观察到了遗传倾向，但由于无法预测自身免疫性疾病的发展，再加上患者引起临床关注时，疾病可能已经进展，意味着治疗通常是在发病后才开始实施。
- 通过靶向其他免疫检查点的药物，ICI有望进一步改善疗效。
- 对剩余的小胶质细胞/巨噬细胞表型进行分析，利用Nanostring技术分析免疫相关基因的表达，随后利用GSEA进行功能分析，结果显示巨噬细胞M1表型相关基因在PD-1抗体处理组显著富集，表明剩余的小胶质细胞/巨噬细胞发生了M1极化。
- MDSC被证实广泛抑制免疫检查点抑制剂，CAR-T，DC疫苗的抗肿瘤免疫。
- 一些化疗药物也被证明可增加PD-L1的表达 （Fournel et al., 2019; Peng et al., 2015）。
高纤维饮食及锻炼与肠道微生物群多样性的增加及短链脂肪酸 （SCFAs） 的富集有关，两者都与患者接受ICB治疗后生存期改善相关 （Barton et al., 2018; McQuade et al., 2019, 2020）。 通过粪便微生物移植、抗生素和/或益生菌或饮食变化调节接受ICB疗法患者的肠道微生物的临床前试验正在进行 （McQuade et al., 2019, 2020）。 其他正在进行临床试验的靶向T细胞的免疫治疗药物还包括抗胸腺球蛋白抗体 (Anti-ATG多克隆抗体) ，阿巴西普 —通过作用于TFH细胞来抑制B细胞以及其他抗原呈递细胞的激活，阿来法塞 —共刺激受体CD2的抑制剂。 总的来说，靶向T细胞疗法对于延缓疾病的进展具有非常显著的效果，但这些效果并非对于所有患者都持续有效，因此治疗时间窗口的把握也就显得尤为重要。 免疫治疗系统 如Fig.1所示，CD4+和CD8+T细胞都参与了T1D的发生。
免疫治疗系统: 治疗
共刺激分子的信号主要有正向共刺激因子CD27、CD28和CD137通路，和避免T细胞被过度刺激的负相共刺激因子细胞毒T淋巴细胞相关抗原4（CTLA4）通路和程序性死亡分子1（PD1）/程序性死亡分子1配体（PD-L1）通路。 这种抑制通路会被肿瘤劫持用来对抗免疫系统，因此采用正向共刺激因子激动剂或负向共刺激因子拮抗剂可以达到提高对肿瘤的免疫杀伤作用。 免疫治疗系统 它对肾细胞癌、恶性黑色素瘤、鼻咽癌、非霍奇金淋巴瘤疗效较好，对控制微小残留灶及恶性胸腹水治疗效果比较显著。
许多潜在的共刺激靶点已经被确定，尽管以前的经验清楚地表明，药物开发，而不是靶点发现，是该领域的限速步骤。 因此.本文重点讨论了共同刺激靶点，如GITR, OX40, 4-1BB和ICOS，这些靶点在临床前和临床研究中是最先进的。 此外，在临床前模型中，慢性压力可能通过激活交感神经系统β2受体信号通路来促进肿瘤生长，损害抗肿瘤免疫反应及对ICB的应答 （Bucseket al., 2017）。 回顾性数据表明，对正在接受ICB治疗的患者使用非选择性β受体阻滞剂可提高总生存率 （Kokolus et al., 2017），这促进了临床研究中β受体阻滞剂与ICB的联合使用 （Gandhi et al., 免疫治疗系统 2021）。 其它与癌症相关的治疗方法（如化疗药物、抗血管生成药物和放疗）可以被认为是暴露组的一部分。 大量证据表明，这些疗法可以通过多种机制诱导剂量依赖性的免疫调节作用。
免疫治疗系统: 免疫疗法主要有两种思路
化学疗法，简称化疗，是指应用化学合成的药物来治疗疾病，为目前治疗肿瘤及某些自身免疫性疾病的主要手段之一，不过在治疗中，普遍会为患者带来明显的不适感，很多病人都闻化疗色变。 不幸的是，发生过irAEs的患者未来对免疫治疗的选择非常受限，这最终会影响他们的预后。 尽管一些数据表明，在irAEs发生和解决后，一些患者可以成功地再次使用ICB（特别是抗PD-1/PD-L1），但这并不普遍。 经历过严重或复发性irAEs的患者通常不会再次使用ICB治疗（Pollack 免疫治疗系统 et al., 2018; Santini et al., 2018），这是评估毒副作用和总生存期相关性时的另一个干扰因素。 总的来说，应当注意的是，我们对与ICB相关的应答因素（包括宿主内部因素及外部因素）快速发展的认识证实了所涉及的互作的高度复杂性。 尽管每种因素在ICB应答中的相对个体和总体的意义知之甚少，但许多研究已开发了框架和数学模型，以更全面地描述肿瘤免疫和对ICB的应答 （Blank et al., 2016; Mpekris et al., 2020）。
- AIRE阳性的mTECs在中央免疫耐受中的关键作用通过AIRE突变患者中一种称为自身免疫性多器官综合征1型（APS1）的严重多器官自身免疫综合征的临床表现所体现。
- 虽然目前它只是一项新生的技术，但很多人相信，未来它会是癌症治疗的一个重要方向。
- 当身体的自然免疫防御反应过度时，肺部会发生过度炎症进而导致呼吸衰竭并诱发死亡。
- 因而，亟需深入了解影响ICB应答和毒副作用的患者内在和外在影响因素。
- 这些方法包括用低剂量白细胞介素-2和白细胞介素-2突变体治疗，以选择性地增加Treg数量和功能，短期联合治疗，促进调节细胞的生成，如雷帕霉素（西罗莫司），以及联合给药耐受性肽[66-69]。
肠道正常细菌与病原菌一样都表达 MAMP，但基于免疫耐受的机制，不会像病原菌那样激活免疫系统。 而适应性免疫是指出生后通过与抗原物质接触所产生的一系列防御功能。 肠道微生物群失调诱导的适应性免疫主要发生在肠道相关淋巴组织（如派伊氏结、肠系膜淋巴结）等部位。 肠道固有层的巨噬细胞、树突状细胞（DC）、T 细胞和 B 细胞也在适应性免疫中发挥了重要作用。
免疫治疗系统: 肠道微生物群对免疫治疗的影响
而免疫疗法针对的就是我们人体自身的免疫系统，主要就是通过药物强化人体免疫系统，依靠人体免疫力将癌细胞消灭。 体液免疫反应和B细胞也被证实可能与irAEs相关；外周B细胞库的早期变化与毒副作用相关 （Das et al.,2018）。 接近25%的黑色素瘤患者在接受ICB治疗后出现新的自身免疫抗体。 然而，即使同一靶点受到影响，在自身免疫性疾病中观察到的典型抗体并不总是出现在irAEs中（de Moel et al., 2019; Dougan et al., 2021; Luoma et al., 2020）。
这些并发症激发了研究者们努力重新设计用于治疗目的的下一代细胞因子，目前正在进行试验，并已在临床前研究中与ICB联合使用展示出了有益的效果（Klein et al., 2017; Sun et al., 2019）。 天然免疫细胞发挥功能的一个主要形式就是通过分泌细胞因子 (诸如IL6,IL-2, TNF，I型干扰素等) 来调控机体的炎症反应。 其中，IL-6会加剧天然免疫反应，进而促进炎性TH17细胞的成熟和抑制Treg细胞的发育，进而增强效应T细胞的致病性。 I型干扰素的水平以及介导的信号传导在T1D高危的儿童以及新发T1D患者体内也被发现是上调的。
免疫治疗系统: 免疫治疗后，7旬老人的“癫痫”治愈了！
各类型的先天性和适应性免疫细胞存在于肿瘤微环境或渗入肿瘤微环境中。 这些免疫细胞和肿瘤细胞之间的动态互作决定了肿瘤的免疫状态，并能促进或抑制肿瘤对ICB的应答。 肿瘤免疫特征可分为“冷”或“热”肿瘤，或更精准地分为“免疫炎症型”、“免疫豁免型”或“免疫沙漠型”肿瘤（Chen and Mellman, 2017）。 免疫炎症型肿瘤的特点是含有大量的CD4+和CD8+T细胞并能浸润到肿瘤中，它们通常（但并非总是）与对ICB的良好应答相关。 免疫豁免型和免疫沙漠型肿瘤分别根据有T细胞出现但未浸润进肿瘤及无T细胞来定义，并且它们对ICB不应答（Chen and Mellman, 2017）。
例如，HLA位点的纯合性导致抗原呈递的多样性降低，其与接受ICB治疗的癌症患者较低的生存率相关 （Chowell et al., 2018）。 多项研究已表明，磷脂酰肌醇-3-激酶（PI3K）激活突变与肿瘤细胞PD-L1表达水平升高相关，进而在胶质瘤、乳腺癌、前列腺癌、肺癌和胰腺癌中导致免疫逃逸（Crane et al.，2009）。 由于磷酸酯酶与张力蛋白同源物（PTEN）缺失导致的PI3K激活与黑色素瘤对PD-1抗体的较差应答相关，其可通过抑制PI3Kβ来逆转。 PTEN缺失降低了肿瘤中CD8+T细胞的数量和细胞毒性，也促进了对T细胞诱导的肿瘤凋亡的抵抗（Peng et al., 2016）。 目前，全球范围内最被关注的癌症免疫治疗方向包括以PD-1/PD-L1抗体为代表的免疫检查点抑制剂疗法、以CAR-T为代表的过继细胞免疫疗法，以及肿瘤新生抗原（Neoantigen）疫苗。 自2018年，百时美施贵宝（BMS）公司生产的PD-1抑制剂Opdivo (纳武单抗，简称“O 药”) 以及默沙东公司生产的PD-1单抗 Keytruda (派姆单抗，简称“K 药”) 相继在国内上市后，正式拉开了国内免疫治疗的序幕。
