在0℃下在N2气氛下向L-Lys-OMe(3g，10.11mmol)和4-戊炔酸(992mg，10.11mmol)在DMF中的溶液中一次性添加PyBop(7.89g，15.16mmol)，接着添加DIPEA(5.26mL，30.32mmol)。 将EA和饱和柠檬酸添加到混合物并且将有机层用NaHCO3、盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩。 将残余物通过柱色谱法纯化以获得化合物K-1(3.29g，95％)。 佐糖短篇集 在N2气氛下向2,2-(亚乙基二氧基)双(乙胺)(50g，337.4mmol)在DCM中的溶液中添加溶解在DCM中的Boc2O(14.7g，67.47mmol)。
残余物化合物K不经进一步纯化而直接用于下一步骤(4.79g，粗品)。 所述药物组合物的片剂和其他固体剂型(诸如糖衣丸、胶囊(包括洒胶囊和明胶胶囊)、丸剂、和颗粒剂)可以任选地被刻痕或用包衣和外壳来制备，所述包衣和外壳诸如肠包衣和药物配制领域中众所周知的其他包衣。 也可使用例如为提供所希望的释放特征而不同比例的羟丙基甲基纤维素、其他聚合物基质、脂质体和/或微球来配制它们以便提供其中的活性成分的缓慢释放或受控释放。
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由于ADC将一种或多种药物部分选择性地递送至靶标组织(诸如肿瘤相关抗原)的能力，抗体-药物缀合物可以提高治疗疾病(例如，癌症)的治疗功效。 因此，在某些实施方案中，本发明提供了用于治疗性用途(例如治疗癌症)的ADC。 在一些实施方案中，本文所描述的缀合物和化合物包含结合至对一种或多种特定组织类型(例如，相对于前列腺组织，对肝组织)具有特异性的靶标的靶向部分。 在一些实施方案中，本文所描述的缀合物和化合物包含结合至对一种或多种特定细胞类型(例如，相对于B细胞，对T细胞)具有特异性的靶标的靶向部分。 佐糖短篇集 在一些实施方案中，本文所描述的缀合物和化合物包含结合至对一种或多种特定疾病状态(例如，相对于健康细胞，对肿瘤细胞)具有特异性的靶标的靶向部分。
反应完成后，添加EA、柠檬酸水溶液和盐水以进行萃取，并且将获得的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩。 将残余物通过柱色谱法纯化以获得化合物IntA-Q5-2(26mg，33％)。 向化合物Int-TG10-1(408mg，2.1mmol)在DMF中的溶液中添加NHS(363mg，3.15mmol)和EDCI(604mg，3.15mmol)并且在室温下搅拌过夜。 然后将11-叠氮基-3,6,9-三氧杂十一-1-胺(636mg，2.5mmol)溶解在DMF中并且添加DIPEA(3.66mL，21mmol)并且在室温下搅拌1小时。 反应完成后，将混合物用4M HCl酸化，用EA稀释并且用H2O和盐水洗涤。 将残余物通过柱色谱法纯化以获得化合物Int-TG10-2(288mg，通过HPLC得到50％纯度)。 在0℃下在N2气氛下向化合物Int-TG8-1(300mg，1.22mmol)在DCM中的溶液中添加Et3N(342μL，2.50mmol)和TBDMS-OTf(421.8μL，1.83mmol)。
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在室温下在N2气氛下向化合物IntA-Q9-3(20mg，0.054mmol)在无水DCM(1.5mL)中的溶液中添加过量的苯基乙基醇和DIPEA。 将残余物溶解在DMSO中并且通过制备型HPLC纯化，这样产生化合物IntA-Q9(11.8mg，48％)。 将混合物冷却至室温，接着进行硅藻土过滤，并且然后用EA洗涤。 将滤液在减压下浓缩，并且将残余物通过柱色谱法纯化以获得化合物IntA-Q7-3(790mg，78％)。 在0℃下向化合物MPS-D2(120mg，0.18mmol)在DCM中的溶液中添加TFA。
可用于递送用于基因疗法的核酸的载体的例子包括但不限于病毒载体或脂质体。 用于核酸化学合成的天然核苷酸和修饰的核苷酸单体是容易获得的。 在一些情况下，相对于仅由天然存在的核苷酸组成的核酸，包含此类修饰的核酸显示出改进的特性。 在一些实施方案中，本文所描述的核酸修饰用于降低和/或防止被核酸酶(例如，核酸外切酶、核酸内切酶等)消化。 例如，可以通过在一条或两条链的3’端包含核苷酸类似物来稳定核酸的结构，以便降低消化。 在一些实施方案中，Q1在释放时是包含至少一个选自以下的官能团的活性剂：-OH、-NH-、-SH和-COOH。 根据这些实施方案，如本文进一步所描述，Q1通过-OH、-NH-、-SH和-COOH，例如通过选自酯、酰胺、硫酯、氨基甲酸根、尿素、肟、腙等的官能团与如本文所描述的化合物缀合。
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在室温下在N2气氛下向化合物IntB-Q16-2(1.0g，3.57mmol)在DCM中的溶液中添加TEA(0.45mL，3.21mmol)。 将有机层用NaHCO3水溶液洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，并且在减压下浓缩。 将残余物通过柱色谱法纯化以获得化合物IntB-Q16-3(941.7mg，73％)。 在0℃下在N2气氛下向化合物IntB-Q16-1(881.1mg，5.72mmol)在AcOH中的溶液中添加在AcOH中的33％HBr(2.6mL，14.29mmol)。 将混合物升温至65℃并且搅拌8小时，并且再次在室温下搅拌2天。 将有机层用NaHCO3水溶液洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩。
在一些实施方案中，本发明的接头可用于将抗体与至少一种免疫调节剂缀合。 如本文所用，术语“免疫调节剂”是指可以刺激或改变免疫反应的药剂。 在一实施方案中，免疫调节剂是增强受试者免疫反应的免疫刺激剂。 在一些实施方案中，免疫调节剂是免疫抑制剂，其防止或降低受试者的免疫反应。 佐糖短篇集 免疫调节剂可以调节髓样细胞(单核细胞、巨噬细胞、树突状细胞、巨核细胞和粒细胞)或淋巴样细胞(T细胞、B细胞和自然杀伤细胞)及其任何进一步分化的细胞。 可用于本发明的ADC的免疫调节剂的其他例子包括但不限于癌症疫苗、细胞因子、和免疫调节基因疗法。 因此，本文公开的化合物和缀合物可用于将抗体与药物部分缀合以形成抗体-药物缀合物。
17.如权利要求16中任一项所述的缀合物，其中Q是选自细胞因子、免疫调节化合物、抗癌剂、抗病毒剂、抗细菌剂、抗真菌剂、驱虫剂、或其组合的药物。 X”’是-O-、-S-、-NH-或-CH2-；并且Z”是将CB与R14或R15的其余部分连接的连接基团；或Z”是包含反应性基团的连接基团。 在致瘤性癌症的背景下，与所治疗的癌症的类型和阶段的统计平均值相比，除包括上面讨论的作用外，治疗益处还可以具体包括阻止或减缓肿瘤生长的进程、使肿瘤生长消退、根除一个或多个肿瘤和/或增加患者生存率。
在一个实施方案中，Fc变体抗体与它们的野生型等同物类似，但是它们的Fc结构域发生改变。 佐糖短篇集 为了产生编码此类Fc变体抗体的核酸，可以合成编码野生型抗体的Fc结构域(称为“野生型Fc结构域”)或Fc结构域的一部分的DNA片段，并且将其用作诱变模板以使用常规诱变技术产生本文所描述的抗体；可选地，可以直接合成编码所述抗体的DNA片段。 蒽环是从链霉菌属的细菌中分离的抗肿瘤抗生素的子类别。
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