鏈偶 內容大綱
實驗表明， NADH在呼吸鏈被氧化為水時的P/O值約等於2.5，即生成2.5分子ATP；FADH2氧化的P/O值約等於1.5，即生成1.5分子ATP。 2.偶聯部位：根據實驗測定氧的消耗量與ATP的生成數之間的關係以及計算氧化還原反應中ΔGO＇和電極電位差ΔE的關係可以證明。 此種烯烴的醛化反應(OXO反應)為德國化學家O.勒倫於1938年所發現。 細胞分為發酵、有氧呼吸、無氧呼吸三種（根據最終電子受體不同的分類方式）：有氧呼吸 以分子氧（O2）為最終電子受體，無氧呼吸 以無機氧化物為最終電子受體，發酵 以有機物為最終電子受體。 酵母釀酒、同型乳酸發酵、異型乳酸發酵等都是屬於發酵的範疇，而不是無氧呼吸。 無氧呼吸指的是，依然進行三羧酸循環，還原輔酶依然經過氧化呼吸鏈，只不過最終的電子受體不是氧氣，而是無機氧化物罷了,其它過程幾乎和有氧呼吸一樣，並且最後產能較有氧呼吸少。 1）概念：指細胞在有氧的參與下，通過多種酶的催化作用，把葡萄糖等的有機物徹底的分解產生二氧化碳和水，釋放能量，產生許多的ATP的過程。
- “炔基”指含有碳-碳三鍵的直鏈或支鏈脂肪烴基團，鏈內含有2-8個碳原子。
- ESI m/z C16H31N4O6[M+H]+：計算值375.22，實測值375.22。
- 可與細胞結合分子或細胞結合試劑上的一個、兩個或多個基團同時或依次反應，在0-60℃、pH為4-9.5的水性介質中進行，可添加或不添加0-30%水溶性(混溶)有機溶劑、經柱層析或透析後得到式和的偶聯物。
- 生物素可以與親和素或者鏈黴親和素有力結合，結合強度甚至接近共價鍵。
- 示例性的烯基包括乙烯基、丙烯基、正丁烯基、異丁烯基、3-甲基丁-2-烯基、正戊烯基、己烯基、庚烯基、辛烯基。
- MS ESI m/z C13H25O3N5Na[M+Na]+：計算值326.2，實測值326.2。
這樣的臨床離體治療可以按如下步驟進行：從患者或其他個體收穫骨髓，然後在含有血清的培養基中約37℃下孵育約30分鐘至約48小時，在該培養基中加入本發明的偶聯物，濃度範圍從約1pM至0.1mM。 孵育後，用含血清的培養基洗滌骨髓細胞，並按照已知的方法通過靜脈注射給患者。 若患者在骨髓採集和再輸注治療細胞之間，還接受其它治療(例如消融化療或全身輻射療程)的情況下，應使用標準醫療設備將處理後的骨髓細胞在液氮中冷凍儲存。 在另一個具體的實施例中，通過本專利的支鏈連接體連接的細胞結合劑-藥物偶聯物，可用作治療或預防自身免疫疾病的成分和方法。 生產多克隆抗受體肽抗體的方法在本領域是公知的，例如美國專利4,493,795中所述。
鏈偶: 多肽化學修飾概述
MS ESI m/z C7H5NaNO4[M+Na]+：計算值190.02，實測值190.20。 更進一步，本發明也包括用本發明中偶聯物和可接受的載體，稀釋劑或輔料構成的組合物，以治療癌症、感染或自身免疫性疾病。 治療癌症、感染和自身免疫性疾病的方法可以在體外，體內或離體實施。
然後將反應混合物減壓濃縮，並通過矽膠柱層析法純化，得到目標化合物(3g， 產率79%)。 ESI m/z C27H37N4O10S[M+H]+：計算值609.22，實測值609.22。 向3-(2-(2-(2-(2-甲氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)丙酸叔丁酯(39.4g,91.1mmol)的無水DMF溶液中加入NaN3(20.67g,316.6mmol)，在室溫下攪拌過夜。 將合併的有機層用水(3×900mL)和飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮並通過矽膠柱色譜(5：1石油醚/乙酸乙酯)純化，得到淺黃色油狀物(23.8g,85.5%產率)。 MS ESI m/z C13H25O3N5Na[M+Na]+：計算值326.2，實測值326.2。 鏈偶 將2-甲基丙氨酸(500g,4.85mol)，甲醛(37%水溶液，1.0L,12.1mol)和甲酸(1.0L)的混合液加熱至回流(80℃)。 攪拌3.0小時後冷卻至室溫，加入6N 鏈偶 HCl，而後濃縮反應液。
鏈偶: 鏈偶
在從NADH到氧的呼吸鏈中，有多個不同的鐵硫中心，有的在NADH脫氫酶中，有的和細胞色素b及c1有關。 輔酶Q是一種脂溶性醌類化合物，因廣泛存在於生物界故又名泛醌。 鏈偶 其分子中的苯醌結構能可逆地加氫還原成對苯二酚衍生物，在呼吸鏈中起中間傳遞體的作用。 鏈偶 細胞色素是一類以鐵卟啉（與血紅素的結構類似）為輔基的紅色或棕色蛋白質，在呼吸鏈中依靠鐵的化合價變化而傳遞電子：Fe3++eFe2+。 鏈偶 這些細胞色素的蛋白質結構、輔基結構及輔基與蛋白質部分的連接方式均有差異。 在典型的呼吸鏈中，其順序是b→c1→c→aa3→O2。
ESI m/z C37H50N5O10[M+H]+：計算值724.35，實測值724.35。 甲烷稀釋，用1N鹽水和水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並減壓濃縮，然後通過矽膠柱層析法純化，得到黃色固體(4g，產率75%)。 ESI m/z C27H38N3O8S[M+H]+：計算值564.23，實測值564.23。 甲烷中，混合物在室溫下攪拌過夜，濃縮並通過矽膠柱色譜純化，得到化合物304(0.13g,82%產率)。
鏈偶: 惡魔
原發性系統性澱粉樣變性與MM同屬惡性漿細胞病範疇，MM可以伴發系統性澱粉樣變性，兩者在臨床表現上也有相似之處，但治療及預後卻有不同之處，故應鑒別。 在上述分期標準中，Durie和Salmon分期標準在臨床實踐中應用最早，最廣，而且行之有效，故目前國內多採用Durie和Salmon分期標準，但應同時參考β2-微球蛋白水平作為分期標準。 臨床分期反映病程的早晚，而MM病程的早晚主要取決於患者體內骨髓瘤細胞的總數量(瘤負荷)，當瘤細胞數量有限時不引起臨床症狀，患者可無察覺，稱臨床前期，此期一般為1～2年，少數病例的臨床前期可長達4～5年或更長時間，當瘤細胞總數量≥1×1011時，開始出現臨床症狀，隨著瘤細胞數量增加，病情逐漸加重，當瘤細胞數量增至相當大時將導致死亡。 MM的病因迄今尚未完全明確，臨床觀察，流行病學調查和動物實驗提示，電離輻射，慢性抗原刺激，遺傳因素，病毒感染，基因突變可能與MM的發病有關，MM在遭受原子彈爆炸影響的人群和在職業性接受或治療性接受放射線人群的發病率顯著高於正常，而且接受射線劑量愈高，發病率也愈高，提示電離輻射可誘發本病，其潛伏期較長，有時長達15年以上。
此外，Bataille等根據β2-微球蛋白水平與體內腫瘤細胞量的關係密切，提出了以β2-微球蛋白和血清白蛋白水平作為腫瘤量分級的更為簡便的分期標準。 ７雷諾氏現象，部分患者的單克隆Ig是冷沉澱球蛋白，遇冷時球蛋白凝集沉澱，引起微循環障礙，出現手足紫紺，冰冷，麻木或疼痛等現象，遇熱後症狀緩解。 這種蛋白質能消除粒線體內膜兩側的跨膜質子濃度差，令利用質子濃度差驅動的氧化磷酸化過程減慢，阻礙了三磷酸腺苷（ATP）的正常產生。 鏈偶 解偶聯蛋白發揮作用的本質是通過解除了部分正常呼吸鏈中應有的電子傳遞與磷酸化兩者之間偶聯關係，使氧化磷酸化過程進入空轉狀態。 如申請專利範圍第21或22項之藥物組合物，其中該醫藥組合物係以液體或凍幹固體的形式包裝在小瓶，瓶子，預填充注射器或預填充自動注射器中。 肝臟毒性的結果表明，在150mg/kg的高劑量下，含有支鏈的偶聯物(474、486、493、601、626、637、641、669、673、680和692)要比更低劑量的T-DM1和常規偶聯物133的毒性低。
ESI m/z C21H31N2O6[M+H]+：計算值406.21，實測值406.21。 將反應混合物加熱至回流並攪拌1小時，然後減壓濃縮並分散至乙酸乙酯中。 過濾混合物，收集得到白色固體目標化合物(14.5g，產率91%)。 ESI m/z C10H13N2O4[M+H]+：計算值225.08，實測值225.08。
因此，本發明的Tubulysin同系物還包括這些衍生和被修飾的化合物。 鏈偶 用於臨床，本發明的支鏈連接體偶聯物將以溶液或凍乾固體的形式提供，所述凍乾固體可被重新溶解於無菌注射用水中。 鏈偶 示例的施用偶聯物的方案如下：每天、每週、每兩週、每三週或每月一次，靜脈推注8-54周。 在50至1000毫升的生理鹽水中加入藥物，可選地，加入人血清白蛋白(例如0.5至1毫升濃縮的人血清白蛋白溶液，100毫克/毫升)。
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